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A paisagem dos estados das células tumorais e organização espacial em H3

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Oct 17, 2023

A paisagem dos estados das células tumorais e organização espacial em H3

Nature Genetics volume 54,

Nature Genetics volume 54, páginas 1881–1894 (2022) Cite este artigo

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Detalhes das métricas

As mutações de histona 3 lisina27 para metionina (H3-K27M) ocorrem com mais frequência em gliomas difusos da linha média (DMGs) da ponte infantil, mas também são cada vez mais reconhecidas em adultos. Sua heterogeneidade potencial em diferentes idades e localizações na linha média é muito pouco estudada. Aqui, através da dissecação das arquiteturas transcriptômicas, epigenômicas e espaciais de uma única célula de uma coorte abrangente de pacientes H3-K27M DMGs, delineamos como a idade e a localização anatômica moldam as características intrínsecas e extrínsecas das células do glioma à luz da mutação do driver compartilhado. Mostramos que as células precursoras oligodendrogliais semelhantes a hastes, presentes em todos os grupos clínico-anatômicos, exibem níveis variados de maturação dependendo da localização. Revelamos uma relação anteriormente subestimada entre os estados das células cancerígenas mesenquimais e a idade, ligada a diferenças dependentes da idade no microambiente imunológico. Além disso, resolvemos a organização espacial das populações de células H3-K27M DMG e identificamos um nicho mitótico de linhagem oligodendroglial. Coletivamente, nosso estudo fornece uma estrutura poderosa para modelagem racional e intervenções terapêuticas.

Os gliomas difusos da linha média (DMG) conduzidos por uma mutação lisina27-para-metionina (K27M) na histona 3 (H3) estão entre os tumores cerebrais mais letais1,2,3,4,5. Identificada principalmente em crianças menores (<10 anos), a mesma mutação oncohistona também é recorrentemente observada em gliomas de linha média em adultos6,7,8. Em crianças, o padrão espaço-temporal da incidência de H3-K27M DMG, com pico aos 6-9 anos de idade na região pontina do tronco cerebral, moldou a hipótese de que o contexto celular intrínseco e extrínseco no qual a mutação K27M ocorre e provoca a transformação oncogênica é específico do estágio de desenvolvimento9. De fato, estudos anteriores sugeriram células precursoras na ponte10 e uma janela precoce de neurodesenvolvimento11 como correlatos espaço-temporais na gliomagênese mediada pela mutação K27M. Intrinsecamente celular, a mutação K27M leva a uma ampla desregulação epigenética e, portanto, à transformação de uma célula restrita ao desenvolvimento em um estado tumorigênico semelhante ao tronco12,13,14,15,16,17,18. A paisagem de cromatina ativa resultante reflete uma linhagem oligodendroglial precoce19,20. O sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-seq) de tumores pediátricos, predominantemente pontinos H3-K27M, demonstrou ainda que a maioria das células de glioma está paralisada em um estado semelhante a uma célula precursora de oligodendrócitos (OPC) semelhante a células-tronco cancerígenas que é capaz de se auto -renovação e iniciação do tumor21,22. Em contraste, células semelhantes à glia não cíclicas mais diferenciadas mostraram ter perdido sua capacidade tumorigênica21. Juntos, isso indica que células semelhantes a OPC estão no centro da tumorigênese mediada por mutação K27M e, portanto, podem apresentar um alvo terapêutico estratégico em DMGs pontinos H3-K27M pediátricos.

No entanto, permanece incompleto se os DMGs H3-K27M de diferentes localizações da linha média - como tálamo, ponte ou medula espinhal - bem como diferentes faixas etárias e diferentes características morfológicas na apresentação, têm composições celulares semelhantes. Em particular, o grupo mais recentemente reconhecido de adolescentes (10-19 anos) e adultos (≥20 anos) H3-K27M DMGs permanece pouco estudado. Além dos modos de desregulação intrínsecos às células, evidências crescentes indicam que os fatores microambientais contribuem criticamente para o crescimento do glioma23,24,25,26,27,28, e foi sugerido que o cérebro em desenvolvimento fornece um ambiente permissivo que pode ser explorado para crescimento de tumores cerebrais pediátricos29,30. No entanto, a interação entre os ambientes de tecido específicos da idade e da região e as diferentes características clínico-anatômicas dos DMGs H3-K27M e sua contribuição para a patologia do tumor permanecem inexploradas.

Para responder a essas questões, utilizamos multi-ômicas unicelulares e abordagens transcriptômicas espaciais para traçar o perfil de uma coorte estendida de DMGs H3-K27M abrangendo uma ampla gama de faixas etárias e localizações anatômicas. Assim, identificamos como os contextos dependentes de idade e localização estão subjacentes às características intrínsecas e extrínsecas da célula que, juntas, determinam a variação na arquitetura espacial e celular do glioma à luz da mutação K27M comum.

1,000 cells profiled), we also observe increased colocalization of microglia/macrophages with MES-like, OC-like and AC-like cancer cells (Supplementary Fig. 3)./p> 16 in <10 cells. For the remaining cells and genes, we computed the aggregate expression of each gene as Ea(i) = log2(average(TPMi,1…n) + 1) and defined relative expression as centered expression levels, Eri,j = Ei,j − average(Ei,1…n). On average, we detected 6,866 uniquely expressed genes per cell in fresh, and 4,432 uniquely expressed genes in frozen tumors./p>15, (3) ratio of reads in genomic blacklist regions (blacklist_ratio) <0.02, (4) approximate ratio of mononucleosomal to nucleosome-free fragments (nucleosome_signal) <2 and (5) ratio of fragments centered at the transcription start site (TSS) to fragments in TSS-flanking regions (TSS_enrichment) >4. After quality control and filtering, a dataset comprising 211,096 peaks and 9,797 nuclei was used for downstream analysis./p>0.1 and adjusted P < 0.05. Top DAGs were used for initial annotation of each cell cluster. Putative nonmalignant clusters with highly accessible canonical marker genes were identified, including microglia (for example, CD14, CSF1R and SPP1), T cells (for example, CD2, CD3D and RHOH) and tumor-associated oligodendrocytes (for example, BCAS1, SOX10 and SIRT2)./p>0.2 and BH-adjusted P < 0.05./p> 4 and over-represented binding motifs in CREs. Next, we kept TFs that were among the top 30 TF regulons with the highest specificity score of any cell type. This resulted in a total of 65 TFs (Supplementary Table 4). Of these TFs, 19 were specific to OPC-like cells (for example, EGR1, JUN, HES6), 10 were specific to OC-like cells (for example, SOX4, SOX10), 21 were specific to AC-like cells (for example, GLI2, STAT3 and SOX9) and 15 were specific to MES-like cells (for example, FOSL2, CEBPD and ELK3)./p>

 =0.5, and square denoting r < 0.5. (b) Projection of fresh tumor-derived metaprograms (x-axis) onto scRNA-seq derived normal cell types (y-axis) of the developing human cortex40. Color scale presents expression scores of normal cell signatures in tumor cells, while symbol sizes depict expression scores of tumor cell signatures in normal cells. Symbol shape denotes Pearson correlation of expressions, with circle denoting r > =0.5, and square denoting r < 0. (c) Projection of fresh tumor-derived metaprograms (x-axis) onto scRNA-seq derived normal cell types (y-axis) of the neonatal mouse cortex42. Color scale presents expression scores of normal cell signatures in tumor cells, while symbol sizes depict expression scores of tumor cell signatures in normal cells. Symbol shape denotes Pearson correlation of expressions, with circle denoting r > =0.5, and square denoting r < 0. (d) Diffusion map embedding of single OPC-like subpopulation transcriptomes (left) and pseudotime analysis by Slingshot where the color scale represents the relative pseudotime (right). (e) Heatmap representing Z-scored expression levels (color scale) of pre-OPC and OPC marker genes (rows) in tumor OPC-like subpopulations ordered along pseudotime (columns)./p>