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Mar 12, 2023

Microbiota

Natureza volume 615, páginas

Nature volume 615, páginas 168–174 (2023) Cite este artigo

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Espera-se que o adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) seja o segundo câncer mais letal até 2040, devido à alta incidência de doença metastática e respostas limitadas ao tratamento1,2. Menos da metade de todos os pacientes respondem ao tratamento primário para PDAC, quimioterapia3,4, e alterações genéticas por si só não podem explicar isso5. A dieta é um fator ambiental que pode influenciar a resposta às terapias, mas seu papel no PDAC não é claro. Aqui, usando sequenciamento metagenômico shotgun e triagem metabolômica, mostramos que o ácido indol-3-acético metabólito do triptofano derivado da microbiota (3-IAA) é enriquecido em pacientes que respondem ao tratamento. Transplante de microbiota fecal, manipulação dietética de curto prazo de triptofano e administração oral de 3-IAA aumentam a eficácia da quimioterapia em modelos de camundongos gnotobióticos humanizados de PDAC. Usando uma combinação de experimentos de perda e ganho de função, mostramos que a eficácia do 3-IAA e da quimioterapia é licenciada pela mieloperoxidase derivada de neutrófilos. A mieloperoxidase oxida o 3-IAA, que em combinação com a quimioterapia induz uma regulação negativa das enzimas degradadoras de espécies reativas de oxigênio (ROS) glutationa peroxidase 3 e glutationa peroxidase 7. Tudo isso resulta no acúmulo de ERO e na regulação negativa da autofagia em células cancerígenas , o que compromete sua aptidão metabólica e, em última instância, sua proliferação. Em humanos, observamos uma correlação significativa entre os níveis de 3-IAA e a eficácia da terapia em duas coortes independentes de PDAC. Em resumo, identificamos um metabólito derivado da microbiota que tem implicações clínicas no tratamento de PDAC e fornecemos uma motivação para considerar intervenções nutricionais durante o tratamento de pacientes com câncer.

A poliquimioterapia, seja com 5-fluorouracil (5-FU), irinotecano e oxaliplatina em combinação com ácido folínico (FOLFIRINOX), ou com gencitabina e nab-paclitaxel (GnP), é considerada o padrão de atendimento para pacientes que sofrem de PDAC metastático (mPDAC )3,4. No entanto, menos da metade de todos os pacientes respondem à terapia, e os pacientes que não respondem (pacientes NR) sofrem de dor e acabam morrendo em semanas3. As alterações genéticas no PDAC explicam mal as diferenças entre pacientes que respondem à terapia (pacientes responsivos (R)) e pacientes NR5,6, o que deixa os fatores ambientais, incluindo a microbiota intestinal, como os potenciais mediadores da eficácia da quimioterapia. Há, portanto, uma necessidade urgente de identificar fatores ambientais que possam explicar as diferenças entre pacientes R e NR para que novos conceitos possam ser desenvolvidos para futuras terapias.

A microbiota intestinal demonstrou induzir uma resposta à imunoterapia em pacientes com melanoma e pode ser modulada por hábitos alimentares7,8,9,10. Em raros pacientes com PDAC localizado que são sobreviventes de longo prazo, as bactérias podem se translocar do intestino para o tumor e controlar a ativação imune antitumoral11,12. No entanto, a maioria dos pacientes que sofrem de mPDAC resistente à imunoterapia agressiva é tratada com poliquimioterapia e, no momento, não está claro se e como a microbiota ou os hábitos alimentares afetam sua eficácia1,13.

Recrutamos 30 pacientes com mPDAC, dos quais 23 não receberam antibióticos e forneceram material de amostra suficiente para permitir a análise da microbiota intestinal antes do início do tratamento quimioterápico (Fig. 1a e Extended Data Fig. 1a). A coorte de pacientes foi separada em pacientes R e NR principalmente com base na resposta radiológica ou, nos casos em que a doença se estabilizou ou faltaram tomografias computadorizadas (TC), com base na sobrevida livre de progressão (PFS) e uma diminuição de marcadores tumorais séricos (ver Métodos para critérios detalhados). Os pacientes R (n = 11) tiveram uma PFS média de 40,9 semanas, significativamente maior do que a PFS de 12,8 semanas para pacientes NR (n = 12), e a sobrevida global foi de 51,9 semanas para R e 26,4 semanas para pacientes NR ( Dados Estendidos Fig. 1b,c). A microbiota dos pacientes R era distinta da microbiota dos pacientes NR (Fig. 1b e Dados Estendidos Fig. 1d–f). Para estudar uma potencial relação causa-efeito entre a microbiota e a resposta à quimioterapia, transferimos a microbiota dos primeiros dez pacientes R e NR recrutados para camundongos gnotobióticos, seguidos de injeção ortotópica de Pdx1-Cre, LSL-KRASG12D, LSL-Trp53R172H/ + (KPC) células de câncer pancreático (Dados Estendidos Fig. 2a-d). Notavelmente, quatro pacientes foram tratados com FOLFIRINOX e um paciente foi tratado com GnP em ambos os grupos (R e NR). Independentemente do tratamento do doador original, observamos tumores menores em camundongos que foram colonizados com a microbiota de pacientes R, mas não em camundongos colonizados com a microbiota de pacientes NR, após o tratamento quimioterápico (5-FU, irinotecano e oxaliplatina; FIRINOX) ( Fig. 1c e Dados Estendidos Fig. 2e). Dada a potencial translocação de bactérias intestinais em tumores PDAC11, analisamos a seguir as bactérias intratumorais por sequenciamento de 16S rRNA. Só pudemos detectar bactérias intratumorais em 2 de 12 tumores (Dados Estendidos Fig. 2f) e, portanto, hipotetizamos que a resposta à quimioterapia é controlada indiretamente por meio de metabólitos derivados da microbiota circulante.