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Mar 08, 2023

Retrotransposição L1 somática generalizada no epitélio colorretal normal

Natureza volume 617, páginas

Nature volume 617, páginas 540–547 (2023) Citar este artigo

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Ao longo da vida do indivíduo, as alterações genômicas se acumulam nas células somáticas1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11. No entanto, a paisagem mutacional induzida pela retrotransposição do elemento nuclear 1 (L1) longo intercalado, um elemento móvel amplamente difundido no genoma humano12,13,14, é pouco compreendida em células normais. Aqui, exploramos as sequências do genoma completo de 899 clones de célula única estabelecidos a partir de três tipos diferentes de células coletadas de 28 indivíduos. Identificamos 1.708 eventos somáticos de retrotransposição L1 que foram enriquecidos no epitélio colorretal e mostraram uma relação positiva com a idade. A impressão digital dos elementos de origem mostrou 34 L1s competentes para retrotransposição. A análise multidimensional demonstrou que (1) as retrotransposições L1 somáticas ocorrem desde o início da embriogênese a uma taxa substancial, (2) o on/off epigenético de um elemento de origem é preferencialmente determinado no estágio inicial de organogênese, (3) L1s competentes para retrotransposição com uma população menor frequência alélica têm maior atividade de retrotransposição e (4) apenas uma pequena fração dos transcritos L1 no citoplasma são finalmente retrotranspostos em células somáticas. A análise de cânceres compatíveis sugeriu ainda que a taxa de retrotransposição somática de L1 é substancialmente aumentada durante a tumorigênese colorretal. Em resumo, este estudo ilustra o mosaicismo somático induzido pela retrotransposição L1 em ​​células normais e fornece informações sobre a regulação genômica e epigenômica de elementos transponíveis ao longo da vida humana.

Mutações somáticas se acumulam espontaneamente em células normais ao longo da vida de um indivíduo, desde a primeira divisão celular2,3,4,5. Estudos anteriores sobre mosaicismo somático focaram principalmente em variantes de nucleotídeos6,7,8,9,10,11. Eventos estruturais mais complexos permanecem menos explorados devido, em parte, à sua relativa escassez e desafios técnicos na detecção, particularmente na resolução de célula única.

Os retrotransposons de elemento nuclear 1 (L1) longos intercalados são elementos transponíveis amplamente difundidos, representando aproximadamente 17% do genoma humano12,13,14. Evolutivamente, os retrotransposons L1 são uma unidade parasitária notavelmente bem-sucedida na linhagem germinativa por meio de 'copiar e colar' a si mesmos em novos sítios genômicos15. No entanto, a maioria dos aproximadamente 500.000 L1s no genoma humano de referência são incapazes de transpor ainda mais porque estão truncados e perderam seu potencial funcional. Até o momento, 264 fontes L1 competentes para retrotransposição (rc-L1) foram descobertas em genomas de câncer16,17 ou outros estudos experimentais12,13,18,19,20,21. Ocasionalmente, retrotransposições de L1 foram encontradas na análise genética de tecidos em várias doenças22,23, implicando seu papel no desenvolvimento de doenças humanas e necessitando de uma caracterização mais sistemática.

Eventos de retrotransposição somática de L1 (soL1Rs) têm sido sistematicamente explorados em tecidos cancerosos16,17,24. Tipos específicos de câncer, incluindo adenocarcinomas de esôfago e colorretal, mostraram uma carga maior de soL1Rs, o que muitas vezes leva à alteração dos genes do câncer17. Em tecidos normais policlonais, soL1R ainda não foi claramente estudado porque é um desafio detectar instâncias limitadas a uma pequena fração de células. Embora várias técnicas tenham sido empregadas anteriormente para mostrar soL1Rs em neurônios normais, taxas inconsistentes de soL1R foram relatadas em estudos, variando de 0,04 a 13,7 soL1Rs por neurônio25,26,27,28,29,30.

Para explorar sistematicamente o mosaicismo induzido por soL1R em células normais, investigamos sequências de todo o genoma de colônias expandidas de células únicas (doravante denominadas clones)2,4. Nossas abordagens permitiram ainda perfis multi-ômicos simultâneos de clones idênticos31 e detecção precisa de eventos embriogênicos iniciais compartilhados por vários clones2,4,5.