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Mar 14, 2023

A dinâmica das células inflamatórias controla a neovascularização e a cicatrização tecidual após lesão induzida por radiação localizada em camundongos

Volume de Biologia da Comunicação

Biologia das Comunicações volume 6, Número do artigo: 571 (2023) Cite este artigo

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A superexposição local à radiação ionizante leva à inflamação crônica, danos vasculares e caquexia. Aqui nós investigamos a cinética de células inflamatórias do dia (D)1 a D180 após a irradiação dos membros posteriores do camundongo e analisamos o papel dos subconjuntos de monócitos (Mo) na revascularização do tecido. Em D1, descobrimos que as células Mo e T são mobilizadas do baço e da medula óssea para o sangue. A formação de novos vasos durante a fase inicial, conforme demonstrado pelo aumento de ~1,4 e 2 vezes na pontuação angiográfica e densidade capilar, respectivamente, correlaciona-se com um aumento de células T circulantes e Mohi e macrófagos tipo 1 no músculo irradiado. Em D90, rarefação vascular e caquexia são observadas, associadas com números reduzidos de macrófagos Molo e tipo 2 circulantes no tecido irradiado. Além disso, a deficiência de CCR2 e CX3CR1 influencia negativamente a neovascularização. No entanto, a transferência adotiva de Mohi aumenta o crescimento dos vasos. Nossos dados demonstram as ondas inflamatórias dinâmicas induzidas por radiação e o papel principal das células inflamatórias na neovascularização.

Acidentes de radiação aguda de alta dose ocorrem a cada ano, após acidentes industriais (perda de fontes radioativas) ou superdosagem após aplicações médicas (radioterapia e procedimentos de radiologia intervencionista). A lesão por radiação é caracterizada por ondas inflamatórias sucessivas e imprevisíveis nos primeiros dias a anos após a irradiação, e estas levam à extensão horizontal e vertical da lesão tecidual, incluindo rarefação vascular e caquexia muscular1. O dano vascular e a rarefação são considerados a principal causa de morbimortalidade em longo prazo em pacientes que levam à isquemia tecidual após exposição à radiação ionizante2. A superexposição local à radiação ionizante traz graves consequências à saúde, principalmente quando a dose absorvida ultrapassa 25 Gy e leva à necrose tecidual1,3. O reparo da lesão aguda do músculo esquelético é um processo estritamente regulado, que consiste principalmente em três fases, incluindo inflamação, regeneração e angiogênese4,5. No modelo pré-clínico de irradiação total do corpo, foi demonstrado que o número de mionúcleos e células satélites por miofibra diminuiu de maneira dose-dependente6. Além disso, uma única dose de irradiação de 18 Gy bloqueia a regeneração muscular por induzir a letalidade dos mioblastos7. Estudos de patologia muscular utilizando dose de irradiação superior a 25 Gy têm demonstrado alterações morfológicas, hemorragia, necrose, inflamação, fibrose e destruição mitocondrial8,9,10,11. A isquemia é o processo comum em ambas as doenças, lesão rádio-local e doença cardiovascular. Na doença isquêmica, a perfusão insuficiente dos órgãos após a obstrução do vaso trombótico da artéria nutridora é um dos principais determinantes da remodelação pós-isquêmica12. No entanto, a exposição de células de mamíferos, como células endoteliais, à radiação ionizante leva principalmente à morte celular induzida por dano ao DNA13. A isquemia é caracterizada por dano/rarefação vascular e inflamação resultando em fibrose caracterizada por cicatriz à base de colágeno14. A resposta tecidual isquêmica é baseada em quatro processos principais, vasculogênese, angiogênese, arteriogênese e crescimento colateral, que contribuem para o reparo e remodelação tecidual durante doenças vasculares isquêmicas agudas e crônicas15. Esses processos resultam de mudanças de forças hemodinâmicas dentro da parede vascular levando à modificação da homeostase vascular15,16.

A infiltração de células inflamatórias em áreas hipóxicas é uma característica da isquemia tecidual, e o respectivo papel de subconjuntos distintos de leucócitos na neovascularização pós-isquêmica - células T CD4+ e CD8+17,18, células NK19, células T reguladoras20, mastócitos21, monócitos/macrófagos22 - não é completamente compreendido. Em particular, os linfócitos T estão envolvidos neste processo, como demonstrado pelo fato de que camundongos nus, que carecem de todos os subconjuntos de células T, exibem uma redução pronunciada no crescimento de vasos pós-isquêmicos23. Leucócitos e monócitos desencadeiam a neovascularização por meio da liberação de vários fatores angiogênicos/arteriogênicos, incluindo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), citocinas pró-inflamatórias como fator de necrose tumoral-α, interleucina (IL)-1β e metaloproteinases24,25. Além disso, o papel dos monócitos no processo de neovascularização foi documentado por diferentes grupos18,26.