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Oct 18, 2023

Solteiro

Volume de medicamento BMC

BMC Medicine volume 21, Número do artigo: 161 (2023) Citar este artigo

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Detalhes das métricas

A taxa de resposta objetiva de pacientes com câncer colorretal metastático (mCRC) com alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) com monoterapia antiprogramada de proteína de morte celular 1 (PD-1) de primeira linha é de apenas 40 a 45%. O sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-seq) permite a análise imparcial de toda a variedade de células que compõem o microambiente do tumor. Assim, usamos scRNA-seq para avaliar as diferenças entre os componentes do microambiente entre os grupos resistentes e sensíveis à terapia em mCRC MSI-H/dMMR deficiente em reparo incompatível. Tipos de células e genes relacionados à resistência identificados por esta análise foram subsequentemente verificados em amostras clínicas e modelos de camundongos para revelar ainda mais o mecanismo molecular da resistência anti-PD-1 em MSI-H ou dMMR mCRC.

A resposta de lesões primárias e metastáticas à monoterapia anti-PD-1 de primeira linha foi avaliada por radiologia. Células de lesões primárias de pacientes com MSI-H/dMMR mCRC foram analisadas usando scRNA-seq. Para identificar os genes marcadores em cada cluster, clusters de células distintas foram identificados e submetidos à análise de subcluster. Em seguida, uma rede de interação proteína-proteína foi construída para identificar genes-chave. Imuno-histoquímica e imunofluorescência foram aplicadas para verificar genes-chave e moléculas marcadoras de células em amostras clínicas. Imuno-histoquímica, PCR quantitativo em tempo real e western blotting foram realizados para examinar a expressão de IL-1β e MMP9. Além disso, a análise quantitativa e classificação de células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) e células T CD8+ foram realizadas usando citometria de fluxo.

As respostas tumorais em 23 pacientes com MSI-H/dMMR mCRC foram avaliadas por radiologia. A taxa de resposta objetiva foi de 43,48% e a taxa de controle da doença foi de 69,57%. A análise de scRNA-seq mostrou que, em comparação com o grupo resistente ao tratamento, o grupo sensível ao tratamento acumulou mais células T CD8+. Experimentos com amostras clínicas e camundongos indicaram que a infiltração de MDSCs acionadas por IL-1β e a inativação de células T CD8+ contribuem para a resistência anti-PD-1 em MSI-H/dMMR CRC.

Células T CD8+ e IL-1β foram identificadas como o tipo de célula e gene, respectivamente, com a maior correlação com a resistência anti-PD-1. A infiltração de MDSCs acionadas por IL-1β foi um fator significativo na resistência anti-PD-1 no CRC. Espera-se que os antagonistas de IL-1β sejam desenvolvidos como um novo tratamento para a resistência ao inibidor anti-PD-1.

Relatórios de revisão por pares

O câncer colorretal (CCR) é um dos tumores malignos mais comuns do trato digestivo e tem a segunda maior taxa de mortalidade e a terceira maior taxa de incidência entre todos os tumores malignos [1]. Embora as estratégias de diagnóstico e tratamento do CCR tenham melhorado rapidamente nos últimos anos, o prognóstico é desfavorável para muitos pacientes com CCR. Muitos pacientes não são diagnosticados até que já estejam em estágios avançados da doença, o que é um obstáculo significativo para um tratamento eficaz.

A expressão de proteínas relacionadas à deficiência de reparo incompatível (dMMR) e status de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) tem sido amplamente reconhecida como valiosa para prever a eficácia da imunoterapia em pacientes com CRC. Em comparação com as terapias tradicionais contra o câncer, a imunoterapia melhorou até certo ponto a taxa de resposta objetiva (ORR) do MSI-H mCRC [2, 3]. No entanto, a ORR de pacientes com MSI-H/dMMR mCRC com monoterapia de primeira linha com proteína de morte celular programada-1 (PD-1) foi de apenas 43,8% [4]. Assim, mais da metade dos pacientes não se beneficiam da imunoterapia ou quimioterapia ± terapia direcionada por causa do fenótipo MSI-H [5]. Diante disso, este estudo tem como objetivo explorar o mecanismo de resistência anti-PD-1 em pacientes com MSI-H mCRC.

O scRNA-seq contribuiu para uma melhor compreensão do cenário imunológico em pacientes com MSI-H, o que, por sua vez, ofereceu novos insights sobre os mecanismos da imunoterapia. Estudos anteriores focaram principalmente no mecanismo de resistência imune em microssatélites estáveis ​​(MSS) mCRC. Vários estudos revelaram o mecanismo molecular da terapia com antagonistas de CD40 e CD73 em nível de célula única, fornecendo uma possível base teórica para seu tratamento combinado com inibidores do ponto de controle imunológico para MSS mCRC [6,7,8]. No entanto, o mecanismo de resistência ao PD-1 em pacientes com MSI-H mCRC ainda não está claro. Portanto, comparar o microambiente imunológico entre grupos resistentes a anti-PD-1 e sensíveis a anti-PD-1 por scRNA-seq pode ajudar a elucidar os mecanismos subjacentes à resistência à imunoterapia em pacientes com MSI-H mCRC.