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Oct 24, 2023

O adoçante dietético sucralose é um modulador negativo da célula T

Natureza volume 615, páginas

Nature volume 615, páginas 705–711 (2023) Citar este artigo

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Adoçantes artificiais são usados ​​como substitutos do açúcar sem calorias em muitos produtos alimentícios e seu consumo aumentou substancialmente nos últimos anos1. Embora geralmente considerados seguros, algumas preocupações foram levantadas sobre a segurança a longo prazo do consumo de certos adoçantes2,3,4,5. Neste estudo, mostramos que a ingestão de altas doses de sucralose em camundongos resulta em efeitos imunomoduladores ao limitar a proliferação de células T e a diferenciação de células T. Mecanicamente, a sucralose afeta a ordem da membrana das células T, acompanhada por uma eficiência reduzida da sinalização do receptor da célula T e mobilização intracelular de cálcio. Camundongos que receberam sucralose apresentam respostas específicas de antígeno de células T CD8+ diminuídas em modelos de câncer subcutâneo e modelos de infecção bacteriana, e função de células T reduzida em modelos de autoimunidade mediada por células T. No geral, esses achados sugerem que uma alta ingestão de sucralose pode atenuar as respostas mediadas por células T, um efeito que pode ser usado na terapia para mitigar distúrbios autoimunes dependentes de células T.

A sucralose é um adoçante sem calorias comumente usado que é cerca de 600 vezes mais doce que a sacarose6. Apesar de sua absorção limitada7, a sucralose circulante pode ser detectada em humanos após o consumo de alimentos ou bebidas contendo sucralose8, com o consumo de 250 mg de sucralose resultando em níveis plasmáticos de sucralose de cerca de 1 μM em 90–120 min (ref. 8). A ingestão diária máxima aceitável (IDA) de sucralose para humanos foi estabelecida como 15 mg por kg (peso corporal) pela Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (EFSA) ou 5 mg por kg (peso corporal) pela Food and Drug Administration dos EUA ( FDA). A escala alométrica com base nos equivalentes da área de superfície corporal (BSA) pode ser usada para converter doses humanas de medicamentos em doses de camundongos, ajustando a taxa metabólica aumentada em camundongos9. Ao permitir que camundongos tenham acesso ad libitum a água contendo 0,72 mg ml-1 ou 0,17 mg ml-1 de sucralose, calculamos - usando equivalentes de BSA - que o consumo de sucralose em 10 semanas foi próximo do equivalente à IDA recomendada pela EFSA ( na dose de 0,72 mg ml-1) ou FDA (na dose de 0,17 mg ml-1) (Fig. 1a). Como esperado, fomos capazes de detectar quantidades crescentes de sucralose circulante correspondentes ao aumento do consumo em camundongos (Fig. 1b e dados estendidos Fig. 1a), atingindo uma concentração plasmática de cerca de 1 µM na dose mais alta de sucralose, consistente com os níveis que pode ser alcançado em humanos8.

a, Ingestão de sucralose (Scrl) em camundongos que receberam 0,72 mg ml-1 (azul; n = 6) ou 0,17 mg ml-1 (água-marinha; n = 6) Scrl. Nos diagramas de caixa, os bigodes mostram os valores mínimo e máximo, as margens da caixa representam o primeiro e o terceiro quartil e a linha central é o valor mediano. As linhas tracejadas indicam o ADI máximo ajustado pela BSA (preto) e FDA (roxo). As concentrações de Scrl são indicadas em mg ml−1 por toda parte. b, Níveis circulantes de Scrl em camundongos que receberam água contendo diferentes concentrações de Scrl por 2 semanas. n = 4 camundongos individuais por condição. c, Esquema do desenho experimental. CFSE, éster de succinimidilo carboxifluoresceína. d, Proliferação homeostática de células T de doadores CD8+ e CD4+ em camundongos receptores individuais Rag2-/- que receberam água pura (n = 6) ou Scrl (n = 5). e, Histogramas de proliferação de células T CD8+ na presença de Scrl, AceK, NaS ou meio de controle (Ctrl). f, Proliferação de células T CD8+ humanas na presença de Scrl, AceK, NaS ou meio de controle. g, Comparação pareada da porcentagem de células T CD8+ proliferadas em f. n = 3 doadores independentes. h, Gráfico de citometria de fluxo representativo de células CD4+ TH1 polarizadas in vitro que expressam IFNγ e TBET (também conhecido como TBX21). i, A porcentagem de células TH1 em h. n = 3 réplicas técnicas por condição. j, Gráfico de citometria de fluxo representativo de células T CD8+ que expressam CD8 e IFNγ. k, Quantificação de células CD8+IFNγ+ em j. n = 3 (Ctrl) ou n = 4 (Scrl, AceK e NaS) replicações técnicas por condição. l,m, Camundongos receberam água pura (n = 9) ou 0,72 mg ml−1 de Scrl (n = 12) ou NaS (n = 11). l, Composição corporal (massa magra versus massa gorda). m, Gasto médio de energia medido continuamente durante a noite (área cinza) e dia (área branca). n, Escala multidimensional do microbioma intestinal fecal de camundongos que receberam água (n = 5), 0,72 mg ml-1 Scrl (n = 5), 0,17 mg ml-1 Scrl (n = 5) ou 10% (p/v) glicose (n = 5) por 2 (esquerda) ou 12 (direita) semanas. Os dados são média ± dp (b,i,k) ou média ± sem (d,l,m). A significância foi testada usando o teste t de Student bicaudal não pareado (d) ou pareado (g); ANOVA de uma via com teste de comparação múltipla de Tukey (i,k) ou Dunnet para massa magra e gorda independentemente (l) ou ANOVA de duas vias (m). Os dados são representativos de dois (d) ou três (e,h–k) experimentos independentes.