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Oct 23, 2023

Uma via aérea

Natureza volume 615, páginas

Nature volume 615, páginas 660–667 (2023) Citar este artigo

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A infecção por patógenos causa um estado estereotipado de doença que envolve mudanças comportamentais e fisiológicas orquestradas neuronalmente1,2. Na infecção, as células imunes liberam uma 'tempestade' de citocinas e outros mediadores, muitos dos quais são detectados pelos neurônios3,4; no entanto, os circuitos neurais responsivos e os mecanismos de interação neuro-imune que evocam o comportamento doentio durante as infecções naturalísticas permanecem obscuros. Medicamentos de venda livre, como aspirina e ibuprofeno, são amplamente utilizados para aliviar enjôos e atuam bloqueando a síntese de prostaglandina E2 (PGE2)5. Um modelo importante é que a PGE2 atravessa a barreira hematoencefálica e envolve diretamente os neurônios hipotalâmicos2. Aqui, usando ferramentas genéticas que cobrem amplamente um atlas de neurônios sensoriais periféricos, identificamos uma pequena população de neurônios sensoriais glossofaríngeos detectores de PGE2 (neurônios petrosos GABRA1) que são essenciais para o comportamento de doença induzida por influenza em camundongos. A ablação dos neurônios petrosos GABRA1 ou nocaute direcionado do receptor PGE2 3 (EP3) nesses neurônios elimina as reduções induzidas pela gripe na ingestão de alimentos, ingestão de água e mobilidade durante a infecção em estágio inicial e melhora a sobrevida. O mapeamento anatômico guiado geneticamente revelou que os neurônios GABRA1 petrosos se projetam para regiões mucosas da nasofaringe com expressão aumentada de ciclooxigenase-2 após a infecção e também exibem um padrão de direcionamento axonal específico no tronco cerebral. Juntos, esses achados revelam uma via sensorial primária das vias aéreas ao cérebro que detecta prostaglandinas produzidas localmente e medeia as respostas de doença sistêmica à infecção por vírus respiratório.

As infecções respiratórias causadas por influenza e outros patógenos são as principais causas de morte e hospitalização em todo o mundo6, e a recente pandemia de COVID-19 perturbou amplamente a sociedade humana. Sentir-se doente pode ser profundamente debilitante, e a maioria das pessoas fica doente várias vezes ao ano. A sensação de mal-estar representa uma resposta neural à infecção que pode fornecer uma estratégia altamente coordenada e adaptativa para promover a recuperação1,2. Animais infectados com vários patógenos exibem respostas comportamentais e fisiológicas comuns que podem incluir febre, letargia, perda de apetite, dor de cabeça e dor, alterações de humor e diminuição da socialização, sugerindo um estado de doença comum envolvendo circuitos neurais compartilhados2,7. Além dos sintomas comuns, outras respostas à doença são adaptadas ao local da infecção; por exemplo, algumas infecções respiratórias induzem tosse, congestão e broncoconstrição, enquanto algumas infecções intestinais induzem náusea, diarréia e vômito. As respostas comportamentais específicas da infecção sugerem múltiplas vias de comunicação corpo-cérebro para a detecção de patógenos.

Várias citocinas e mediadores imunológicos podem induzir comportamento doentio quando administrados isoladamente, incluindo interleucinas, interferons, fator de necrose tumoral (TNF) e eicosanóides1,2,4,8. Essas e outras citocinas, bem como fatores derivados de patógenos, como lipopolissacarídeos, toxinas bacterianas e peptídeos formil, podem ativar uma variedade de neurônios sensoriais centrais e/ou periféricos4,9. Juntas, essas observações levantam a possibilidade de que existam muitas vias para crosstalk neuroimune, embora não esteja claro quando ou se cada uma dessas vias está envolvida durante infecções naturalísticas.

Substâncias químicas como o ácido salicílico da casca do salgueiro, aspirina e ibuprofeno bloqueiam a biossíntese dos principais mediadores lipídicos induzidos por infecções por meio da inibição das enzimas ciclooxigenase e forneceram uma abordagem historicamente eficaz para controlar os sintomas da doença5,10. A prostaglandina E2 (PGE2) é um metabólito chave dependente da ciclooxigenase que evoca o comportamento doentio, e o nocaute de outras enzimas a jusante da ciclooxigenase na via de biossíntese da PGE2 também melhora as respostas doentias11. A PGE2 é detectada por uma pequena subfamília de receptores acoplados à proteína 4G (EP1–EP4)12, e acredita-se que algumas, mas não todas as respostas de doença induzidas por pirogênio sejam mediadas pelo receptor EP32. O receptor EP3 é expresso em várias regiões do cérebro, incluindo o hipotálamo e órgãos circunventriculares, bem como neurônios periféricos, células imunes e muitos outros tipos de células12,13. O knockout regional específico do receptor EP3 no núcleo pré-óptico mediano (MnPO) do hipotálamo diminuiu as respostas febris induzidas por lipopolissacarídeos14, com receptores PGE2 em outras áreas relatados sendo relevantes para efeitos na excitação e alimentação2. Estas e outras descobertas levaram a vários modelos possíveis nos quais (1) a PGE2 pode atravessar diretamente a barreira hematoencefálica devido à sua hidrofobicidade, (2) a PGE2 pode ser detectada ou entrar no cérebro em órgãos circunventriculares e/ou (3) A PGE2 pode ser sintetizada no próprio cérebro2,15,16. A PGE2 central poderia então ativar uma rede neural distribuída, com diferentes regiões cerebrais receptivas, como o MnPO, evocando aspectos particulares de uma resposta de doença característica17.