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Oct 24, 2023

SLITRK1

Volume de Biologia da Comunicação

Biologia das Comunicações volume 5, Número do artigo: 935 (2022) Citar este artigo

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SLITRK1 é um gene associado a transtornos do espectro do transtorno obsessivo-compulsivo que codifica uma proteína transmembranar neuronal. Aqui, mostramos que o SLITRK1 suprime as projeções noradrenérgicas no córtex pré-frontal neonatal e as funções do SLITRK1 são prejudicadas por mutações do SLITRK1 em pacientes com esquizofrenia (S330A, um resíduo reverso específico do Homo sapiens) e transtorno bipolar (A444S). Recém-nascidos Slitrk1-KO exibem vocalizações anormais, e seus córtices pré-frontais mostram neuritos noradrenérgicos excessivos e expressão reduzida de Semaforina 3A, que suprime o crescimento de neuritos noradrenérgicos in vitro. Slitrk1 pode se ligar às proteínas da família Dynamin1 e L1 (Neurofascin e L1CAM), bem como suprimir a endocitose induzida por Semaphorin3A. A cinética de ligação da neurofascina é alterada nas mutações S330A e A444S. Consistente com o aumento da prevalência de transtorno obsessivo-compulsivo em homens na infância, o córtex pré-frontal de recém-nascidos do sexo masculino Slitrk1-KO mostra níveis aumentados de noradrenalina e tamanho de varicosidade serotonérgica. Este estudo elucida ainda mais o papel da noradrenalina no controle do desenvolvimento do circuito neural relacionado ao transtorno obsessivo-compulsivo.

Estudos genéticos recentes relataram uma associação de SLITRK1 com síndrome de Tourette (ST)1,2,3,4, tricotilomania (TTM)5 e transtorno obsessivo-compulsivo (TOC)6,7. Estudos familiares e de tratamento indicaram que esses três transtornos compreendem um espectro maior de condições (transtorno do espectro do TOC ou transtorno obsessivo-compulsivo e transtornos relacionados, doravante TOC)8,9,10. Em relação ao TOC, estudos recentes propuseram circuitos neurais específicos que poderiam mediar defeitos de processamento cognitivo e afetivo em pacientes com TOC10. Em termos globais, os circuitos córtico-estriato-tálamo-corticais (CSTC) podem estar envolvidos no TOC10. Os circuitos CSTC compreendem circuitos paralelos e parcialmente segregados que estão envolvidos em processos sensório-motores, cognitivos, afetivos e motivacionais. Especificamente, os circuitos CSTC incluem o córtex pré-frontal dorsomedial (PFC) e o PFC ventromedial, que estão parcialmente relacionados ao PFC medial do camundongo.

A neurotransmissão monoaminérgica no cérebro é crítica como alvo terapêutico para OCRD. O inibidor seletivo da recaptação da serotonina e a clomipramina (inibidor da recaptação da serotonina-noradrenalina [NA]) são usados ​​como medicamentos de primeira linha para o tratamento do TOC10. Estudos psicofarmacológicos relataram uma resposta mais robusta de TTM e TOC à clomipramina do que à desipramina (um inibidor da recaptação de NA com fraca inibição da recaptação da serotonina, bloqueio α1, anti-histamínico e efeitos anticolinérgicos)8. Além disso, a TS responde ao haloperidol (um antagonista do receptor de dopamina D2) e à clonidina (um agonista do receptor adrenérgico α2)11.

Além de sua importância como alvo terapêutico, a neurotransmissão monoaminérgica está envolvida na etiologia da OCRD. Algumas variantes nos genes serotoninérgicos e catecolaminérgicos estão associadas ao TOC e a ligação a transportadores serotoninérgicos ou receptores de dopamina foi alterada em estudos de imagem para pacientes com TOC10,12. Em ratos, a administração de clomipramina em neonatos induz comportamentos semelhantes ao TOC na idade adulta13. No entanto, se algum gene associado a OCRD controla o desenvolvimento de fibras monoaminérgicas ainda precisa ser esclarecido. Há evidências acumuladas sobre os mecanismos moleculares subjacentes ao desenvolvimento de fibras dopaminérgicas e serotoninérgicas no cérebro em desenvolvimento. Numerosas moléculas de orientação axônica, incluindo Wnts, efrinas, Slit-Robo, netrinas, semaforinas, protocaderinas e neurotrofinas, controlam o desenvolvimento de projeções monoaminérgicas durante o desenvolvimento embrionário de roedores. Ao contrário, o mecanismo de controle do desenvolvimento subjacente às projeções de NA originárias de diversos neurônios no rombencéfalo permanece obscuro14.