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Oct 24, 2023

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Volume de comunicações da natureza

Nature Communications volume 14, Número do artigo: 798 (2023) Citar este artigo

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Vírus sincicial respiratório (RSV), metapneumovírus humano (HMPV) e vírus parainfluenza humano tipos um (HPIV1) e três (HPIV3) podem causar doença grave e morte em pacientes imunocomprometidos, idosos e naqueles com doença pulmonar subjacente. Existe um anticorpo monoclonal protetor para RSV, mas o uso clínico é limitado a populações infantis de alto risco. Portanto, as opções terapêuticas para esses vírus em populações de pacientes vulneráveis ​​são atualmente limitadas. Aqui, apresentamos a descoberta, a caracterização in vitro e o teste de eficácia in vivo de dois anticorpos monoclonais de neutralização cruzada, um direcionado a HPIV3 e HPIV1 e o outro direcionado a RSV e HMPV. O anticorpo 3 × 1 é capaz de atingir vários vírus parainfluenza; o anticorpo MxR compartilha características com outros anticorpos monoclonais relatados anteriormente que são capazes de neutralizar RSV e HMPV. Obtivemos estruturas por microscopia crioeletrônica desses anticorpos em complexo com seus antígenos em resolução de 3,62 Å para 3 × 1 ligado a HPIV3 e em 2,24 Å para MxR ligado a RSV, fornecendo uma base estrutural para ligação e neutralização in vitro. Juntos, um coquetel de 3 × 1 e MxR pode ter utilidade clínica ao fornecer ampla proteção contra quatro dos vírus respiratórios que causam morbidade e mortalidade significativas em indivíduos em risco.

Os vírus respiratórios são uma das principais causas de morte em todo o mundo, com uma estimativa de 2,7 milhões de mortes atribuíveis em 20151. Embora uma vacina para prevenir a infecção por RSV possa estar no horizonte2,3, vacinas protetoras para HMPV, HPIV3 e HPIV1 ainda não estão disponíveis clinicamente. Mesmo que existissem vacinas protetoras para esses quatro vírus respiratórios, a vacinação de indivíduos altamente imunocomprometidos raramente alcança imunidade protetora. Além disso, a vacinação antes das terapias imunoablativas é frequentemente ineficaz ou diminui rapidamente, falhando em manter uma proteção duradoura4,5,6. Juntos, RSV, HMPV, HPIV1 e HPIV3 representam uma séria ameaça para pacientes imunocomprometidos e, antes da pandemia de COVID-19, eram responsáveis ​​pela maioria das infecções respiratórias inferiores virais em receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas7,8. Em adultos com outros fatores de risco, a carga da doença por HMPV e pelos vírus parainfluenza também é comparável ao RSV9,10. Além disso, com exceção dos rinovírus, RSV, HMPV e os vírus parainfluenza também representam coletivamente a maioria dos vírus respiratórios identificados em adultos hospitalizados antes de 202011,12.

Embora as estratégias de mitigação durante a pandemia de COVID-19, como mascaramento, distanciamento social e desligamentos, tenham levado ao declínio nos casos de outros vírus respiratórios durante as temporadas de gripes e resfriados de 2020–2021, os casos de RSV, HMPV e HPIVs estão começando a aumentar. ressurgem e devem retornar aos níveis de circulação pré-pandêmicos nos próximos anos9,10. De fato, os modelos projetam grandes surtos futuros de vírus respiratórios não SARS-CoV-2 devido a um aumento no tamanho da população suscetível após um período de disseminação reduzida13. Além disso, como os vírus respiratórios endêmicos tendem a circular sazonalmente, podem ocorrer coinfecções com mais de um vírus respiratório e têm sido associadas a piores desfechos em populações vulneráveis14,15,16.

A administração de anticorpos monoclonais neutralizantes (mAbs) fornece uma alternativa eficaz à vacinação para proteger contra infecções virais. Embora o mAb anti-RSV palivizumabe tenha recebido a aprovação do FDA em 1998 como profilaxia em lactentes de alto risco17, ele permanece relativamente não utilizado em crianças mais velhas ou adultos imunocomprometidos. Desde a aprovação do palivizumabe, mAbs ainda mais potentes contra o VSR progrediram em ensaios clínicos, com o objetivo principal de substituir o palivizumabe como padrão de tratamento para profilaxia em lactentes de alto risco. Esse foco foi impulsionado em parte porque o RSV causa até 80% da bronquiolite em lactentes18,19. No entanto, em adultos imunocomprometidos, o panorama do vírus respiratório é muito mais heterogêneo7,8. Portanto, uma estratégia eficaz para reduzir a carga geral da ampla gama de infecções do trato respiratório inferior em adultos em risco e pacientes imunocomprometidos deve basear-se no direcionamento de vários vírus simultaneamente, em vez de um único vírus. Apesar dos avanços na pesquisa sobre a prevenção do VSR, o papel da imunização passiva para outros vírus respiratórios permanece mal definido e atualmente não há mAbs disponíveis na clínica que possam prevenir a infecção por HMPV, HPIV1 ou HPIV3.