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May 04, 2023

A microbiota intestinal contribui para a patogênese da anorexia nervosa em humanos e camundongos

Nature Microbiology volume 8,

Nature Microbiology volume 8, páginas 787–802 (2023) Citar este artigo

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A anorexia nervosa (AN) é um transtorno alimentar com alta mortalidade. Cerca de 95% dos casos são mulheres e tem uma prevalência populacional de cerca de 1%, mas falta tratamento baseado em evidências. A patogênese da AN provavelmente envolve genética e vários fatores ambientais, e uma microbiota intestinal alterada foi observada em indivíduos com AN usando sequenciamento de amplicon e coortes relativamente pequenas. Aqui, investigamos se uma microbiota intestinal interrompida contribui para a patogênese da AN. Metagenômica e metabolômica shotgun foram realizadas em amostras fecais e de soro, respectivamente, de uma coorte de 77 mulheres com AN e 70 mulheres saudáveis. Múltiplos táxons bacterianos (por exemplo, espécies de Clostridium) foram alterados na AN e correlacionados com estimativas de comportamento alimentar e saúde mental. O viroma intestinal também foi alterado na AN, incluindo uma redução nas interações vírus-bactérias. Módulos funcionais bacterianos associados com a degradação de neurotransmissores foram enriquecidos em AN e várias variantes estruturais em bactérias foram ligadas a características metabólicas de AN. A metabolômica sérica revelou um aumento nos metabólitos associados à redução da ingestão de alimentos (por exemplo, ácido indol-3-propiônico). As análises de inferência causal implicaram que os metabólitos bacterianos séricos estão potencialmente mediando o impacto de uma microbiota intestinal alterada no comportamento da AN. Além disso, realizamos o transplante de microbiota fecal de casos de AN para camundongos livres de germes sob alimentação com restrição de energia para espelhar o comportamento alimentar de AN. Descobrimos que o ganho de peso reduzido e a expressão gênica induzida no tecido hipotalâmico e adiposo estavam relacionados ao metabolismo energético aberrante e ao comportamento alimentar. Nossos estudos 'ômicos' e mecanicistas implicam que um microbioma intestinal disruptivo pode contribuir para a patogênese da AN.

A anorexia nervosa (AN) é uma condição grave de saúde mental e transtorno alimentar caracterizada por imagem corporal distorcida, pensamentos obsessivos sobre comida, padrões ritualísticos de comportamento, incluindo ingestão reduzida de alimentos, perda de peso corporal, aumento da atividade física e rigidez emocional1. A AN afeta principalmente mulheres em cerca de 95% dos casos e tem uma prevalência populacional de cerca de 1%2. Pode ser classificada em dois subtipos, o tipo restritivo comum (AN-RS) e o tipo menos prevalente de compulsão alimentar ou purgativa (AN-BP)1. A base de evidências para o tratamento é insuficiente3 e, embora o tratamento multidisciplinar especializado possa reduzir a mortalidade4, menos da metade dos casos de AN atinge a remissão completa5. A taxa de mortalidade agregada é estimada em 5,6% por década, muito superior à da população em geral6.

Apesar das pesquisas para determinar a etiologia da AN, ela continua sendo uma síndrome, ou seja, um conjunto de sintomas sem uma causa unificadora bem definida. Estudos com gêmeos relataram estimativas de herdabilidade de 50 a 60%7 e estudos de associação genômica identificaram oito loci genômicos mostrando correlações com transtornos psiquiátricos, atividade física e características metabólicas e antropométricas. Isso independe de variantes comuns associadas ao índice de massa corporal8,9. No nível fisiopatológico, a AN é caracterizada por múltiplas alterações endócrinas10 e sinalização perturbada de neurotransmissores em várias partes do cérebro11.

O trato digestivo humano contém conjuntos complexos de microrganismos que podem afetar o metabolismo, a imunidade e a neurobiologia do hospedeiro por meio de metabólitos e outras vias12. Isso pode incluir o eixo intestino-microbiota-cérebro, que pode afetar as funções cerebrais, incluindo a regulação do apetite, comportamento e emoções13. Por exemplo, o metabólito bacteriano caseinolítico peptidase B (ClpB), produzido predominantemente por enterobactérias, é um mimetizador antigênico do hormônio estimulante de α-melanócitos, que pode exercer efeitos anorexígenos14,15.

Foi levantada a hipótese de que uma microbiota intestinal aberrante pode estar envolvida na patogênese da AN. Vários pequenos estudos que usaram o sequenciamento de amplicon para caracterizar a microbiota intestinal no nível de gênero na AN foram publicados16,17,18,19, mostrando disbiose da microbiota bacteriana intestinal (consulte a Nota Suplementar 1). Além disso, em um modelo de camundongo com anorexia, foi demonstrado que alterações na microbiota intestinal estão associadas a alterações no comportamento alimentar e na expressão de neuropeptídeos hipotalâmicos20.