Oct 21, 2023
Células T γδ são efetores de imunoterapia em cânceres com defeitos HLA classe I
Natureza volume 613, páginas
Nature volume 613, páginas 743–750 (2023) Cite este artigo
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Os cânceres com deficiência de reparo de incompatibilidade de DNA (MMR-d) apresentam uma abundância de neoantígenos que se acredita explicar sua capacidade de resposta excepcional ao bloqueio do ponto de controle imunológico (ICB)1,2. Aqui, em contraste com outros tipos de câncer3,4,5, observamos que 20 de 21 (95%) cânceres MMR-d com inativação genômica de β2-microglobulina (codificada por B2M) retiveram a capacidade de resposta ao ICB, sugerindo o envolvimento do sistema imunológico células efetoras diferentes das células T CD8+ neste contexto. Em seguida, identificamos uma forte associação entre a inativação de B2M e o aumento da infiltração por células T γδ em cânceres MMR-d. Essas células T γδ compreendiam principalmente os subconjuntos Vδ1 e Vδ3 e expressavam altos níveis de PD-1, outros marcadores de ativação, incluindo moléculas citotóxicas e um amplo repertório de receptores semelhantes a imunoglobulinas de células assassinas. In vitro, as células T PD-1+ γδ que foram isoladas de cânceres de cólon MMR-d exibiram reatividade aumentada para linhagens celulares de câncer de cólon MMR-d negativo para antígeno leucocitário humano (HLA) classe I e tumor derivado de paciente B2M-knockout organoides em comparação com células proficientes na apresentação de antígenos. Ao comparar amostras de tumores pareados de pacientes com câncer de cólon MMR-d obtidos antes e depois do bloqueio duplo de PD-1 e CTLA-4, descobrimos que o bloqueio do ponto de controle imunológico aumentou substancialmente a frequência de células T γδ em cânceres deficientes em B2M. Tomados em conjunto, esses dados indicam que as células T γδ contribuem para a resposta ao bloqueio do ponto de controle imunológico em pacientes com cânceres de cólon MMR-d HLA-classe-I negativos e sublinham o potencial das células T γδ na imunoterapia do câncer.
O ICB direcionado aos eixos PD-1–PD-L1 e/ou CTLA-4 oferece benefícios clínicos duráveis para pacientes com cânceres com MMR-d e alta instabilidade de microssatélites6,7,8,9. Acredita-se que as respostas excepcionais de cânceres com MMR-d e alta instabilidade de microssatélites ao ICB sejam explicadas por sua carga substancial de neoantígenos putativos, que se originam do extenso acúmulo de mutações em seus genomas1,2. Isso é consistente com a visão atual de que o bloqueio de PD-1 aumenta principalmente a imunidade antitumoral endógena impulsionada por células T CD8+, que reconhecem neoepítopos ligados a HLA classe I em células cancerígenas10,11,12. No entanto, os cânceres de cólon MMR-d frequentemente perdem a apresentação de antígeno mediada por HLA classe I devido ao silenciamento de genes HLA classe I, mutações inativadoras em β2-microglobulina (codificada por B2M) ou outros defeitos na maquinaria de processamento de antígeno13,14,15 ,16, o que pode tornar esses tumores resistentes à imunidade mediada por células T CD8+3,4,5,17. Notavelmente, evidências iniciais indicaram que cânceres MMR-d deficientes em B2M podem obter respostas duráveis ao bloqueio de PD-118, sugerindo que subconjuntos de células imunes diferentes das células T CD8+ contribuem para essas respostas.
Os subconjuntos de células imunes irrestritas HLA-classe I, que têm a capacidade de matar células tumorais, incluem células assassinas naturais (NK) e células T γδ. As células T γδ compartilham muitas características com suas contrapartes de células T αβ, como funções efetoras citotóxicas, mas expressam um TCR distinto que é composto de uma cadeia γ e uma cadeia δ. Diferentes subconjuntos de células T γδ são definidos pelo uso da cadeia TCR δ, dos quais aqueles que expressam Vδ1 e Vδ3 são principalmente 'residentes em tecidos' em locais de mucosa, enquanto aqueles que expressam Vδ2 são encontrados principalmente no sangue19. Mecanismos adaptativos e inatos de ativação – por exemplo, através da estimulação de seus γδ TCR ou receptores inatos como NKG2D, DNAM-1, NKp30 ou NKp44 – foram descritos para células T γδ20. Os receptores semelhantes a imunoglobulinas (KIRs) de células assassinas são expressos por células T γδ e regulam sua atividade dependendo da expressão de HLA classe I em células-alvo21. Além disso, descobriu-se que as células T γδ expressam altos níveis de PD-1 em cânceres colorretais (CRCs)22 MMR-d, sugerindo que essas células podem ser alvo do bloqueio de PD-1.
170,000-fold increase in 3–4 weeks of expansion of γδ T cells (Extended Data Fig. 4c)./p>