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Oct 19, 2023

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Natureza volume 612, páginas

Nature volume 612, páginas 123–131 (2022) Citar este artigo

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Agregados de medina amilóide (um fragmento da proteína MFG-E8, também conhecida como lactaderina) são encontrados na vasculatura de quase todos os seres humanos com mais de 50 anos de idade1,2, tornando-se o amilóide mais comum atualmente conhecido. Recentemente, relatamos que a medina também se agrega nos vasos sanguíneos de camundongos selvagens envelhecidos, causando disfunção cerebrovascular3. Aqui demonstramos em camundongos transgênicos de proteína precursora de amilóide-β (APP) e em pacientes com doença de Alzheimer que a medina co-localiza com depósitos de amilóide-β vascular e que, em camundongos, a deficiência de medina reduz a deposição de amilóide-β vascular pela metade. Além disso, tanto no cérebro do camundongo quanto no humano, o MFG-E8 é altamente enriquecido na vasculatura e os níveis de MFG-E8 e medina aumentam com a gravidade da carga de β-amilóide vascular. Além disso, analisando dados de 566 indivíduos na coorte ROSMAP, descobrimos que pacientes com doença de Alzheimer têm níveis de expressão MFGE8 mais altos, que são atribuíveis a células vasculares e estão associados a medidas aumentadas de declínio cognitivo, independente de placa e patologia tau. Mecanicamente, demonstramos que a medina interage diretamente com o β-amilóide para promover sua agregação, pois a medina forma fibrilas heterólogas com β-amilóide, afeta a estrutura da fibrila β-amilóide e semeia a agregação β-amilóide in vitro e in vivo. Assim, a medina pode ser um alvo terapêutico para a prevenção de danos vasculares e declínio cognitivo resultante da deposição de β-amilóide nos vasos sanguíneos do cérebro.

A amiloidose é causada pelo acúmulo local ou sistêmico de proteínas insolúveis, mal dobradas e agregadas. Trinta e seis amiloides foram identificados até o momento, muitos deles associados a disfunções e doenças teciduais4, incluindo as principais doenças neurodegenerativas5,6. O amilóide humano mais comum conhecido até o momento é a medina, um peptídeo de 50 aminoácidos clivado (por mecanismos desconhecidos) da proteína MFG-E8 (glóbulo de gordura do leite EGF-like factor-8). O amiloide de Medin foi descrito pela primeira vez na aorta, mas também é encontrado em outras artérias da parte superior do corpo em cerca de 97% das pessoas de ascendência europeia acima de 50 anos de idade1,2,7. Estudos anteriores sugeriram que os agregados de medina podem enfraquecer e levar à degeneração da parede arterial, podendo causar enrijecimento arterial e disfunção cerebrovascular8,9,10,11,12. Recentemente, realizamos um estudo mecanístico que mostrou que a medina também está presente em camundongos selvagens envelhecidos, onde forma agregados vasculares que causam disfunção cerebrovascular3. Independentemente, uma análise recente de amostras humanas pós-morte constatou que os agregados de medina estão aumentados nas arteríolas cerebrais de pacientes com demência vascular ou doença de Alzheimer em comparação com controles cognitivamente saudáveis ​​e que, entre as patologias cerebrovasculares, a medina arteriolar foi o melhor preditor do diagnóstico da doença de Alzheimer9. Esses achados levantam a questão de saber se o aumento dos níveis de medina é uma causa ou uma consequência da patologia da doença de Alzheimer. Portanto, estudamos aqui o papel da medina em modelos de camundongos de β-amiloidose cerebral e em tecido cerebral humano pós-morte.

Primeiro, coramos o tecido cerebral de duas linhagens de camundongos transgênicos APP, APPPS1 e APP2313,14, usando um anticorpo policlonal anti-camundongo MFG-E8. Estabelecemos anteriormente que este anticorpo reconhece agregados extracelulares de medina na vasculatura de camundongos selvagens envelhecidos devido à sua alta afinidade pelo domínio C2 contendo medina, mas também detecta o domínio C1 com menor afinidade3 (Fig. 1a). A coloração com este anticorpo co-localizou extensivamente com placas amilóides em ambos os modelos de camundongos (Figs. 1c,d). Consequentemente, quando eliminamos geneticamente a medina cruzando as linhagens transgênicas de APP com camundongos sem o domínio C2 contendo medina de Mfge815 (Mfge8 C2 KO; Fig. 1a,b), a coloração da placa amilóide estava totalmente ausente. No entanto, a coloração pontuada ainda era visível em astrócitos devido à retenção intracelular da variante truncada MFG-E8 C2 KO em células que expressam Mfge8 (Figs. 1a,c,d e Extended Data Fig. 1). Além da coloração da placa, e de acordo com a localização vascular relatada de medina amilóide7,9, também notamos co-localização da coloração MFG-E8 com angiopatia β-amilóide cerebral (CAA) - isto é, deposição vascular de β-amilóide. A coloração vascular de MFG-E8 foi evidente tanto em camundongos APP23 (que desenvolvem CAA a partir dos 12 meses de idade14,16) quanto em um segundo modelo de CAA, camundongos APP Dutch17 (Fig. 1d), mas estava ausente em camundongos APPPS1, que não desenvolver CAA em qualquer grau robusto13, e também foi eliminado em camundongos APP23 cruzados com a linhagem Mfge8 C2 KO deficiente em medina (Fig. 1d).