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May 22, 2023

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Volume de Biologia da Comunicação

Biologia das Comunicações volume 6, Número do artigo: 622 (2023) Citar este artigo

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A leucemia mielóide aguda é a leucemia aguda mais comum em adultos, a barreira da resistência refratária e medicamentosa ainda não foi conquistada na clínica. A expressão gênica anormal e as alterações epigenéticas desempenham um papel importante na patogênese e no tratamento. Um super-intensificador é um modificador epigenético que promove genes pró-tumorais e resistência a drogas ativando a transcrição do oncogene. A análise integrativa multi-ômica identifica o gene CAPG associado ao super-intensificador e seu alto nível de expressão foi correlacionado com mau prognóstico na LMA. CAPG é uma proteína do citoesqueleto, mas tem uma função incerta na LMA. Aqui mostramos a função molecular do CAPG na regulação da via de sinalização do NF-κB por análise proteômica e epigenômica. O knockdown de Capg no modelo murino AML resultou em células AML esgotadas e sobrevivência prolongada de camundongos AML. Em conclusão, o gene CAPG associado a SEs pode contribuir para a progressão da LMA através do NF-κB.

A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia hematológica agressiva causada principalmente pelo acúmulo de mutações genéticas e proliferação maligna de células-tronco hematopoiéticas (HSCs)1,2,3,4,5. As altas taxas de resistência às drogas e recorrência são o desafio atual nos ensaios clínicos6. A LMA pode ocorrer e progredir como resultado de mutações genéticas aleatórias e alterações epigenéticas7,8,9,10.

Os últimos anos destacaram um progresso significativo na compreensão dos padrões epigenéticos anormais subjacentes de vários tipos de câncer. Anormalidades epigenéticas ativam proto-oncogenes11 e causam instabilidade cromossômica12,13, enquanto silêncio transcricional de genes supressores tumorais14,15. A detecção de eventos moleculares epigenéticos durante o desenvolvimento e progressão da LMA pode ser valiosa para o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes.

Super-enhancer (SE) é essencialmente um agrupamento de intensificadores típicos ativos (TE)16. Em comparação com os TEs, os SEs têm um tamanho maior e uma maior capacidade de ativar a transcrição. Durante o desenvolvimento, SEs desempenham papéis críticos na regulação do destino celular e na determinação de genes16. As células cancerígenas adquirem SEs em regiões oncogênicas como MYC, BCL2 e seu fenótipo canceroso depende da transcrição anormal16,17. Modificações epigenéticas, como metilação do DNA e acetilação de histonas, podem regular a ativação anormal dos efetores a jusante por meio de SEs18,19,20. SEs também foram encontrados para mediar genes relacionados ao tumor21,22, checkpoint imunológico23, transcrição de citocinas inflamatórias2425,26. Estes sugerem que SEs estão envolvidos na ocorrência e desenvolvimento de tumor e recorrência de resistência a drogas.

A proteína capping actina, semelhante à gelsolina (CAPG) é uma proteína de ligação à actina da superfamília da gelsolina que desempenha um papel crucial na organização do citoesqueleto de actina27. Evidências sugerem que proteínas pertencentes à superfamília das gelsolinas podem estar envolvidas em outros processos, incluindo a regulação da expressão gênica28,29. Ao contrário de outros membros da superfamília da gelsolina, o CAPG é encontrado principalmente no núcleo e não no citoplasma30. Estudos anteriores demonstraram que o CAPG é um biomarcador de câncer de mama para o desenvolvimento e tratamento de metástases ósseas31. No entanto, o padrão de expressão e a função do CAPG na LMA ainda precisam ser investigados.

Neste estudo, identificamos um gene CAPG associado ao super-intensificador específico da LMA. e verificaram que o CAPG pode regular a progressão da LMA através da via de sinalização do NF-κB.

A compreensão aprofundada da patogênese da LMA conferiu um novo alvo de tratamento para a terapia da LMA, identificamos pela primeira vez superpotenciadores específicos da LMA e genes associados a SEs. Os superpotenciadores são importantes para controlar e definir a expressão de genes específicos da célula16. Para identificar SEs específicos de AML e genes relacionados, integramos dados multi-ômicos para caracterizar o gene associado ao superpotencializador específico de AML com o objetivo de fornecer novos alvos para a terapia de AML. Identificamos SEs específicos de leucemia mielóide aguda e genes associados a SEs analisando dados de sequenciamento de imunoprecipitação de cromatina AML H3K27ac (ChIP-seq). Enquanto isso, genes associados a SEs de células sanguíneas normais, incluindo neutrófilos (NEs), monócitos (MOs) e células progenitoras de células-tronco hematopoiéticas (HSPCs) foram identificados (Fig. 1 complementar). Além disso, analisamos o conjunto de dados RNA-seq publicamente disponível (GSE128910) do estudo anterior, calculamos genes diferencialmente expressos entre voluntários saudáveis ​​e pacientes com LMA, selecionamos os genes que foram expressos em LMA (RPKM > 1) e foram 3 vezes maiores que o normal ( Fig. 1a)32,33,34,35.