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Oct 26, 2023

Ras conduz a malignidade através de crosstalk de células-tronco com o microambiente

Natureza volume 612, páginas

Nature volume 612, páginas 555–563 (2022) Citar este artigo

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Carcinomas de células escamosas são desencadeados por elevação acentuada da sinalização RAS-MAPK e progressão de papiloma benigno para malignidade invasiva1,2,3,4. Nas interfaces tumor-estroma, um subconjunto de progenitores que iniciam o tumor, as células-tronco cancerígenas, obtêm maior resistência à quimioterapia e imunoterapia ao longo desta via5,6. A distribuição e as mudanças nas células-tronco do câncer durante a progressão de um estado benigno para carcinoma escamoso invasivo permanecem obscuras. Aqui, mostramos em camundongos que, após a ativação oncogênica do RAS, as células-tronco cancerígenas reconectam seu programa de expressão gênica e desencadeiam uma conversa cruzada autopropulsora e aberrante de sinalização com seu microambiente tecidual que impulsiona sua progressão maligna. A cascata dinâmica não genética de trocas intercelulares envolve vias a jusante que frequentemente sofrem mutação em carcinomas espinocelulares metastáticos avançados com alta carga mutacional7. Combinando nosso modelo de camundongo HRASG12V de pele clonal com transcriptômica de célula única, paisagismo de cromatina, repórteres lentivirais e rastreamento de linhagem, mostramos que a conversa cruzada aberrante entre células-tronco cancerígenas e seu microambiente desencadeia angiogênese e sinalização de TGFβ, criando condições propícias para o sequestro de leptina e leptina sinalização do receptor, que por sua vez lança sinalização downstream de fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K)–AKT–mTOR durante a transição de benigno para maligno. Ao examinar funcionalmente cada etapa desse caminho, revelamos como a conversa cruzada temporal dinâmica com o microambiente orquestrado pelas células-tronco alimenta profundamente esse caminho para a malignidade. Esses insights sugerem amplas implicações para a terapêutica do câncer.

Carcinomas de células escamosas (CCEs) são cânceres comuns com risco de vida do epitélio estratificado da pele, cavidade oral, esôfago e pulmões1,8,9. Mesmo para a pele, onde os SCCs são frequentemente detectados precocemente, sua frequência de ocorrência e incidências metastáticas sempre crescentes representam grandes preocupações de saúde10. Estudos de carcinogênese química expõem sinalização elevada de RAS-MAPK, muitas vezes envolvendo mutações oncogênicas de Ras, como críticas no caminho para SCCs invasivos2,3,4. O longo atraso e a natureza esporádica dos SCCs mediados por mutagênicos levaram à opinião de que mutações oncogênicas adicionais são necessárias3,11,12,13, apoiadas ainda pela alta carga mutacional associada aos SCCs metastáticos humanos7. No entanto, SCCs induzidos geneticamente exibem muito menos mutações do que SCCs conduzidos por mutagênicos3,14, e tumores de pele exibindo um fenótipo heterogêneo benigno/SCC podem ser iniciados mesmo com HRASG12V sozinho6. Essas observações levantam a possibilidade de que alterações não genéticas possam ser potentes causadores do câncer.

Evidências crescentes destacaram perturbações extrínsecas - por exemplo, inflamação, metabolismo e ferimentos - no pré-condicionamento de tecidos para vulnerabilidades aumentadas ao câncer6,14,15,16,17,18,19. É menos claro se e como em tecidos saudáveis ​​uma mutação oncogênica em uma célula-tronco pode intrinsecamente estimular mudanças ambientais que podem diminuir a necessidade de mutagênese em várias etapas. Aqui, abordamos esse problema usando um único modelo de oncogene HRASG12V que ativa clonalmente um caminho confiável para SCCs cutâneos agressivos e invasivos. Depois de realizar o sequenciamento profundo de RNA de célula única (scRNA-seq) para obter informações sobre a assinatura de células-tronco cancerígenas (CSC) do SCC, rastreamos suas origens temporais e importância fisiológica. Mostramos que, após o início do RAS oncogênico, as células-tronco teciduais iniciam um diálogo molecular aberrante com seu entorno, culminando em uma considerável remodelação do microambiente tumoral na transição de benigno para maligno. Isso fornece um terreno fértil para a indução estromal do receptor de leptina (Lepr) mediada por TGFβ e elevação da leptina tecidual mediada pela vasculatura, levando à sinalização LEPR-leptina e PI3K-AKT-mTOR em CSCs para conduzir o interruptor invasivo. Acionado por RAS oncogênico, cada etapa dessa cascata de interferência entre células-tronco e microambiente é essencial para a progressão maligna e envolve vias que frequentemente sofrem mutações em SCCs avançados com alta carga mutacional.