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Oct 26, 2023

Avaliação das respostas imunes inatas e adaptativas precoces à vacina contra TB Mycobacterium bovis BCG e vacina candidata BCGΔBCG1419c

Relatórios Científicos volume 12,

Scientific Reports volume 12, Número do artigo: 12377 (2022) Citar este artigo

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A vacina Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin (BCG) provoca uma resposta imune protetora contra certas formas de tuberculose (TB); no entanto, como a eficácia do BCG é limitada, é importante identificar candidatos alternativos à vacina contra a tuberculose. Recentemente, o mutante de deleção de BCG e candidato a vacina BCGΔBCG1419c demonstrou sobreviver por mais tempo em camundongos BALB/c infectados por via intravenosa devido à formação de biofilme aprimorada e protegeu melhor os camundongos BALB/c e C57BL/6 contra patologia pulmonar induzida por TB durante estágios crônicos de infecção, em relação aos controles de BCG. A proteção induzida por BCGΔBCG1419c também está associada a níveis mais baixos de citocinas pró-inflamatórias (isto é, IL6, TNFα) no local da infecção em camundongos C57BL/6. Dados os distintos perfis imunológicos de camundongos imunizados com BCG e BCGΔBCG1419c durante a tuberculose crônica, nos propusemos a determinar se há eventos imunológicos precoces que distinguem esses dois grupos, usando análise de citometria de fluxo multidimensional dos pulmões e outros tecidos logo após a imunização . Nossos resultados demonstram uma série de diferenças de resposta inata e adaptativa entre camundongos imunizados com BCG e BCGΔBCG1419c que são consistentes com o último sendo mais duradouro e potencialmente menos inflamatório, incluindo frequências mais baixas de células auxiliares CD4+ T esgotadas (TH) e frequências mais altas de IL10 -produção de células T, respectivamente. Esses estudos sugerem que o uso de BCGΔBCG1419c pode ser vantajoso como um candidato alternativo a vacina contra tuberculose.

A tuberculose (TB) é uma das principais causas de morte por doença infecciosa1. A TB é causada pela transmissão aerogênica do Mycobacterium tuberculosis (Mtb), uma espécie bacteriana que infecta macrófagos alveolares e pode se disseminar para tecidos extrapulmonares por via linfática ou hematogênica2. A TB apresenta um espectro de manifestações clínicas que variam de acordo com a resposta do hospedeiro, incluindo formas grave, ativa, crônica, subclínica e latente3. Melhores condições socioeconômicas, práticas de saúde pública e uso de tratamento medicamentoso eficaz reduziram as taxas globais de tuberculose; no entanto, essas taxas ficaram aquém da meta da Organização Mundial da Saúde (OMS) de reverter a incidência de tuberculose até 20154 e não estão no caminho para alcançar os padrões da OMS para acabar com a epidemia de tuberculose até 20305. Por esses motivos, é importante que haja uma vacina segura que efetivamente promove a resistência à tuberculose.

A vacina contra tuberculose Bacillus Calmette-Guerin (BCG) é uma cepa viva atenuada de Mycobacterium bovis cuja virulência humana foi atenuada por múltiplas passagens em cultura artificial. A BCG é administrada em todo o mundo como uma vacina neonatal contra formas graves de TB infantil6; no entanto, o uso de BCG em crianças é controverso devido à sua eficácia variável7, bem como ao número de eventos adversos decorrentes de sua imunogenicidade precoce8. Nas primeiras 2 semanas após a imunização, quase todos os receptores de BCG apresentam eventos adversos leves, variando desde a formação de pápulas no local da vacinação, que podem se tornar ulceradas ou deixar cicatrizes, até inchaço dos gânglios linfáticos de drenagem. Eventos adversos graves incluem formas mais pronunciadas de lesões cutâneas (por exemplo, BCG lupus vulgaris), linfadenite com supuração e osteíte. Devido ao número de eventos inflamatórios adversos que acompanham a imunização com BCG e ao aumento da hesitação vacinal entre os pais em países endêmicos de TB9,10,11,12 que relutam em expor seus filhos a vacinas inflamatórias (independentemente de sua eficácia), é É importante identificar candidatos a vacinas contra a tuberculose que, em relação ao BCG, tenham reatogenicidade precoce reduzida, mas eficácia protetora comparável ou melhor contra a tuberculose.

Recentemente, a vacina candidata BCGΔBCG1419c demonstrou conferir proteção igual e/ou melhor contra a tuberculose experimental em comparação com sua cepa parental, BCG Pasteur, em uma variedade de modelos de camundongos (BALB/c13,14, C57BL/615,16 e B6D2F1 [ C57BL/6J × DBA/2J]13), incluindo um modelo BALB/c diabético tipo 217, enquanto em cobaias foi mais eficaz do que BCG na redução da disseminação hematogênica 2 meses após a infecção18. O gene M. bovis BCG1419c codifica uma atividade de fosfodiesterase que hidrolisa o GMP dimérico bis-(3'-5')-cíclico (c-di-GMP), uma molécula que reduz a motilidade bacteriana e aumenta a formação de biofilme (biofilmes são bactérias sésseis envoltas em uma matriz de uma substância polimérica extracelular)19. Como consequência da deleção do BCG1419c, a cepa BCGΔBCG1419c tem uma capacidade aumentada de produção de biofilme e persiste por mais tempo em camundongos imunocompetentes em relação ao BCG Pasteur após infecção intravenosa20. É importante ressaltar que os camundongos imunizados com BCGΔBCG1419c também exibem menos patologia pulmonar após a infecção por Mtb, em relação aos camundongos imunizados com BCG que foram posteriormente infectados com Mtb15. Curiosamente, 60 dias após a vacinação, camundongos imunizados com BCGΔBCG1419c apresentaram números aumentados de células T CD3+ CD4+ e T CD3+CD4+CD44+ em BALF obtido de C57BL/6 em comparação com o BCG16 parental. Além disso, em baços de camundongos BALB/c, BCGΔBCG1419c aumentou as células T CD3+CD4+IFNγ+ e T CD3+CD8+IFNγ+ em relação ao BCG13 parental. Além disso, observamos que BCGΔBCG1419c promove uma presença diferencial nos pulmões de células T produtoras de IFNγ e macrófagos ativados em um modelo BALB/c de TB13 ativa e crônica, enquanto altera a presença relativa nos pulmões de células B, CD8+ e dendríticas , em um modelo BALB/c de diabetes TB tipo 217. Todos esses achados mostram que BCG e BCGΔBCG1419c afetam a composição relativa de células imunes adaptativas pré e pós-infecção em diversos órgãos e tecidos de hospedeiros vacinados.