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May 13, 2023

Promoção de anticorpo neutralizante

Volume de comunicações da natureza

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 4831 (2022) Citar este artigo

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Demonstrou-se que tanto as células T quanto as células B são geradas após a infecção com SARS-CoV-2, mas protocolos ou modelos experimentais para estudar um ou outro são menos comuns. Aqui, geramos uma proteína quimérica (SpiN) que compreende o domínio de ligação ao receptor (RBD) de Spike (S) e os antígenos do nucleocapsídeo (N) de SARS-CoV-2. Células T CD4+ e CD8+ de memória específicas para SpiN podem ser detectadas no sangue de indivíduos vacinados com a vacina Coronavac SARS-CoV-2 e de doadores convalescentes COVID-19. Em camundongos, o SpiN provocou uma forte resposta de IFN-γ pelas células T e altos níveis de anticorpos para o vírus inativado, mas não anticorpos neutralizantes detectáveis ​​(nAbs). É importante ressaltar que a imunização de hamsters sírios e de camundongos transgênicos humanos Angiotensin Convertase Enzyme-2 (K18-ACE-2) com SpiN adjuvante de Poly ICLC promove resistência robusta ao tipo selvagem SARS-CoV-2, conforme indicado pela carga viral, pulmão inflamação, evolução clínica e redução da letalidade. A proteção induzida por SpiN foi eliminada pela depleção de células T CD4+ e CD8+ e não transferida por anticorpos de camundongos vacinados. Finalmente, a vacinação com SpiN também protege os camundongos K18-ACE-2 contra a infecção por isolados Delta e Omicron SARS-CoV-2. Portanto, as formulações de vacinas que induzem células T efetoras específicas para as proteínas N e RBD podem ser usadas para melhorar as vacinas COVID-19 e potencialmente contornar a fuga imune por variantes preocupantes.

Desde o final de 2019, mais de 500 milhões de casos e seis milhões de mortes por COVID-19 foram relatados em todo o mundo. A maioria, senão todas as vacinas COVID-19, atualmente em uso, são baseadas na proteína Spike (S) e anticorpos neutralizantes (nAbs)1,2. No entanto, a seleção positiva de mutantes SARS-CoV-2 com alterações de aminoácidos no domínio de ligação ao receptor (RBD) e segmentos adjacentes da proteína S é um evento frequente3,4 que gera as variantes preocupantes (VOCs). Os VOCs apresentam alterações conformacionais no RBD, aumentando sua afinidade com a enzima angiotensina convertase-2 (ACE-2) e a capacidade de escapar da ação do nAbs5. Ao manter a aptidão, essas mudanças conformacionais na proteína S são frequentemente associadas ao aumento da infecciosidade do vírus e à disseminação em humanos6,7. De fato, a eficácia das vacinas atuais direcionadas aos epítopos RBD conformacionais foi desafiada pelo surgimento de VOCs1,6,8,9,10,11,12.

Os nAbs se ligam ao RBD da proteína Spike (S) e impedem a interação do SARS-CoV-2 com a ECA-2 e posterior invasão da célula hospedeira13. Embora os níveis de nAbs induzidos por vacinação ou infecção sejam considerados os principais preditores de imunidade protetora, uma relação de efeito causal ainda precisa ser estabelecida14,15,16. É importante ressaltar que as evidências da função das células T na mediação da imunidade ao SARS-CoV-2 se acumularam17. Por exemplo, pacientes assintomáticos têm níveis baixos, muitas vezes indetectáveis, de nAbs anti-SARS-CoV-2, enquanto pacientes com COVID-19 moderado ou grave exibem níveis intermediários a altos de nAbs circulantes18,19,20,21,22,23, 24,25.

Uma resposta coordenada de células T CD4+, células T CD8+ e nAbs parece ser ideal para um desfecho favorável da doença14,26. Múltiplos epítopos de células T foram identificados em proteínas SARS-CoV-2, algumas das quais apresentam homologia com polipeptídeos de outros coronavírus que circulam nas populações humanas e podem explicar a resistência de alguns indivíduos soronegativos ao COVID-1916 sintomático,27,28, 29. Juntos, esses estudos sugerem um importante envolvimento das células T efetoras na mediação da resistência à infecção primária com SARS-CoV-230. No entanto, a maioria das vacinas desenvolvidas para proteger contra o COVID-19 são baseadas em epítopos conformacionais da proteína S e na indução de nAbs.

Aqui, mostramos que uma proteína quimérica contendo o RBD desdobrado da proteína Spike canônica e proteína N (SpiN) é reconhecida por anticorpos IgG e induz a produção de IFN-γ por células T CD4+ e CD8+ de doadores humanos convalescentes e vacinados. Em camundongos, demonstramos que o SpiN induz fortes respostas humorais e de células T, mas nenhum nAbs detectável. Independentemente disso, os camundongos imunizados com SpiN tornam-se altamente resistentes ao tipo selvagem, ao Delta e às variantes Omicron do SARS-CoV-2. Assim, fornecemos um modelo que pode ser usado para explorar a função das células T CD4+ e CD8+ efetoras direcionadas a epítopos conservados de SARS-CoV-2 e potencialmente contornar o escape imunológico de VOCs.