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Oct 27, 2023

Bloqueio duplo de ambos os DP

Relatórios Científicos volume 13,

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 2472 (2023) Citar este artigo

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O câncer colorretal é um tumor pouco imunogênico. Tal propriedade pode ser revertida com o uso do ICD. No entanto, os indutores de ICD também podem induzir a expressão de receptores de checkpoint inibitórios CD47 e PD-L1 em ​​células tumorais, tornando os tumores CRC resistentes principalmente à morte de células T CD8 e à fagocitose mediada por macrófagos. Neste estudo, examinamos o efeito terapêutico do regime de oxaliplatina e FOLFOX em combinação com anticorpos bloqueadores contra CD47 e PD-L1. O tratamento com FOLFOX e Oxaliplatina leva a um aumento na expressão de CD47 e PD-L1 em ​​células CT-26 in vitro e invivo. A combinação de anticorpos bloqueadores contra CD47 e PD-L1 com FOLFOX leva a um aumento significativo na sobrevida e a uma diminuição no tamanho do tumor. Este regime de combinação tripla também leva a uma diminuição significativa de Treg e MDSC e a um aumento significativo de linfócitos CD8 + INF-γ + e razão de macrófagos M1/M2 no microambiente tumoral. Nosso estudo mostrou que a terapia de combinação tripla com FOLFOX, CD47 e PD-L1 é um regime de tratamento eficaz no modelo de tumor de camundongos CT-26 e pode ser considerado como um potencial para traduzir para a clínica.

Apesar de anos de pesquisa avançada, o câncer colorretal (CRC) continua sendo um dos tipos mais comuns e agressivos de tumores sólidos. Como primeira linha de tratamento no CCR avançado, o FOLFOX (5-Fluorouracil mais Oxaliplatina) é usado rotineiramente como um esquema quimioterápico combinado. No entanto, a resistência adquirida aos medicamentos limita seu efeito antitumoral; assim, os regimes quimioterápicos não são administrados com intenção curativa1,2.

Embora o bloqueio do eixo da proteína-1 da morte celular programada (PD-1)/ligante-1 da morte programada (PDL-1) tenha levado a uma mudança de paradigma na imunoterapia do câncer e mostrado grande potencial no tratamento do câncer, não pode ser generalizado para todos os tipos de cânceres3,4. Estudos recentes enfatizam a importância da contextura imune do microambiente tumoral na resposta heterogênea ao bloqueio do ponto de checagem imune (ICB)5. O CRC, especialmente os tumores microssatélites estáveis ​​(MSS), é um daqueles com uma resposta pobre à terapia de checkpoint devido à sua baixa imunogenicidade e baixo infiltrado tumoral de células T CD8+4,6,7. Pacientes com CRC com microssatélites instáveis ​​(MSI) apresentaram maior infiltração de células T CD8+ tumorais pré-existentes e melhor resposta à terapia anti-PD-17,8.

Uma maneira de aumentar a fraca imunogenicidade dos tumores e infiltração de células T CD8+ é utilizar o indutor de morte celular imunológica (CDI) como um agente quimioterapêutico1,9,10. O esquema FOLFOX e a oxaliplatina demonstraram induzir eficazmente o CDI, embora aumentem a expressão dos receptores do ponto de verificação nas células tumorais e nos linfócitos1,11. Entre os receptores de checkpoint, PD-L1 e CD47 são superexpressos após o tratamento com FOLFOX e oxaliplatina em pacientes1.

A regulação positiva de CD47, um mecanismo pelo qual as células cancerígenas aumentam sua "autoridade", desempenha um papel importante na inibição da fagocitose das células tumorais por macrófagos e células dendríticas (DCs). Além disso, o aumento de sua expressão leva ao bloqueio da apresentação cruzada pelas CDs12,13. A maior expressão de CD47 é observada em amplos tipos de câncer associados a um prognóstico mais baixo e a um aumento na mortalidade. O bloqueio de CD47/proteína reguladora de sinal α (SIRPα) é uma nova era emergente na imunoterapia do câncer14. Vários estudos de ensaios clínicos investigam o benefício clínico desse receptor de checkpoint imunológico inato, com alguns ensaios de fase I publicados15,16. No entanto, espera-se que as monoterapias que bloqueiam CD47/SIPR-α não atuem como tratamento curativo, e a combinação da terapia de ICBs inatos com adaptativos e quimioterapias está em foco14,17,18,19.

No presente estudo, procuramos investigar o potencial da terapia combinada usando Oxaliplatina (OXP) como um indutor eficaz de ICD e liberando padrões moleculares associados a danos (DAMPs) que atuam como uma vacina intrínseca com anti-CD47 e anti-PD- L1. Nossa hipótese é que, ao fornecer um sinal "coma-me" e bloqueando o sinal "não me coma", por meio do indutor de ICD e do bloqueio de CD47, respectivamente, DCs e macrófagos fagocitariam células tumorais e induziriam uma resposta imune. No braço efetor pelas células T CD8+, o bloqueio do PD-L1 aumenta sua função efetora e destrói as células tumorais. Usando o modelo de camundongo CT-26, examinamos ainda mais a substituição de oxaliplatina por FOLFOX em nossa terapia de combinação projetada para avaliar a fonte de sinergismo potencial. Nossos dados revelaram que em camundongos portadores de tumor CT-26, FOLFOX em uma combinação de anti-CD47 e anti-PD-L1 resultou em um aumento significativo na sobrevida e redução no tamanho do tumor.