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Oct 27, 2023

O dano lisossômico leva à remodelação do proteoma mitocondrial e reprograma o imunometabolismo dos macrófagos

Volume de comunicações da natureza

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 7338 (2022) Citar este artigo

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Danos lisossômicos transitórios após infecção com patógenos citosólicos ou absorção de cristais de sílica resultam em vazamento de protease. Não se sabe se o vazamento limitado do conteúdo lisossômico para o citosol afeta a função das organelas citoplasmáticas. Aqui, mostramos que o dano lisossômico estéril e não estéril desencadeia uma remodelação proteolítica independente da morte celular do proteoma mitocondrial em macrófagos. A reprogramação metabólica mitocondrial exigiu o extravasamento de catepsinas lisossômicas e foi independente da mitofagia, mitoproteases e degradação do proteassoma. Em um modelo de camundongo in vivo de dano à endomembrana, macrófagos pulmonares vivos que internalizaram cristais exibiram função mitocondrial prejudicada. O sequenciamento de RNA de célula única revelou que o dano lisossômico distorceu as respostas metabólicas e imunes em subconjuntos de macrófagos alveolares com conteúdo lisossômico aumentado. Funcionalmente, a modulação medicamentosa do metabolismo dos macrófagos impactou as respostas do hospedeiro à infecção por Mycobacterium tuberculosis de uma forma dependente do dano da endomembrana. Este trabalho revela uma via de comunicação entre organelas, fornecendo um mecanismo geral pelo qual os macrófagos sofrem reprogramação metabólica mitocondrial após danos na endomembrana.

A permeabilização e ruptura dos lisossomos após o estresse é um processo biológico relevante para a imunidade, neurodegeneração e câncer. Para lidar com os efeitos prejudiciais do dano lisossômico, as células possuem mecanismos para degradar ou reparar endomembranas danificadas1,2. Se não forem controlados, os danos lisossômicos e o vazamento de proteases no citosol desencadearão a inflamação e, por fim, a morte celular3,4. No entanto, há evidências convincentes de que o dano da endomembrana5 ou alguns estados inflamatórios contínuos6 nem sempre resultam em morte celular e funções celulares importantes são realmente reguladas por danos lisossômicos limitados, como apresentação de antígenos ou remodelamento da cromatina7,8,9. A existência de múltiplos mecanismos de reparo da endomembrana sugere que ocorre vazamento citosólico transitório do conteúdo luminal, mas o dano é eficientemente resolvido com o retorno das células à homeostase. No entanto, não se sabe se esse vazamento transitório do conteúdo lisossômico afetará a função das organelas próximas ao dano da endomembrana em condições homeostáticas. Nesse contexto, se existem vias independentes da morte celular pelas quais a ruptura dos lisossomos regula a função da organela é pouco compreendida.

A reprogramação metabólica mitocondrial é crítica para a função imunológica das células mielocíticas10. Embora muitos estudos tenham destacado interações funcionais entre mitocôndrias e lisossomos em células não mielocíticas, pouco se sabe sobre os mecanismos pelos quais as interações mitocondriais com lisossomos regulam as atividades imunometabólicas dos macrófagos. Isso é importante quando consideramos que a composição lisossômica é diferente nas células da linhagem mielocítica11.

As mitocôndrias se comunicam por tráfego mediado por vesículas e contato com outras organelas para regular o metabolismo celular e a homeostase. Em particular, o crosstalk entre endolisossomos e mitocôndrias é central para sua função metabólica12,13. Além da degradação seletiva mediada por ubiquitina de proteínas mitocondriais pelo proteassoma, as vias de degradação endolisossomal contribuem para preservar a integridade mitocondrial14,15,16. Após o estresse oxidativo mitocondrial localizado, o brotamento de vesículas derivadas de mitocondrial (MDV) fornece conteúdo mitocondrial específico para endolisossomos para degradação17. Quando o dano mitocondrial é extenso, as mitocôndrias são removidas por mitofagia e direcionadas aos lisossomos14,15,16,18. Não se sabe se essa conversa cruzada contínua entre lisossomos e mitocôndrias é afetada durante o dano lisossômico.